Cercetătorii au dezvoltat un analog LSD cu potențial de tratare a schizofreniei

Majoritatea moleculelor cu potențial de promovare a neuroplasticității (așa-numitele psihoplastogene) sunt reprezentate de medicamente cu efecte psihedelice puternice, precum LSD, psilocibina sau ketamina. Aceste substanțe pot avea beneficii antidepresive și pot facilita reconstrucția circuitelor neuronale din cortex, dar efectele lor halucinogene limitează folosirea lor pe termen lung - mai ales în boli cu risc psihotic, cum ar fi schizofrenia.
Studiul publicat în jurnalul Proceedings of the National Academy of Sciences descrie ingineria moleculară a unui analog LSD, denumit (+)-JRT, care păstrează beneficiile de tip „promovare a neuroplasticității” și efectele antidepresive / procognitive, dar are mult mai puțin risc de halucinații.

Context și obiective

1. Schizofrenia: Boală neuropsihiatrică ce afectează ~0,5% din populație, caracterizată prin:

• Simptome pozitive: halucinații, delir.
• Simptome negative: anhedonie, deficit afectiv.
• Simptome cognitive: probleme de atenție, memorie și funcții executive.

Remodelarea sinapselor și arborilor dendritici (neuroplasticitatea) în cortexul prefrontal reprezintă o cheie importantă în tulburări de tip schizofrenie, depresie și tulburări de consum de substanțe.
2. Limitările LSD: Deși LSD este un „campion” al stimulării 5-HT2A și creșterii spinelor dendritice, produce halucinații puternice, fiind contraindicat la pacienți cu istoric de psihoză.
3. Strategie: Să „reparam” structura LSD doar prin transpoziția a două atomi, îndepărtând gruparea N–H de pe inelul indolic, dar păstrând restul interacțiilor cheie cu receptorii serotoninei. Rezultatul: (+)-JRT.

Rezultate

Dezvoltarea (+)-JRT prin sinteză chimică „de novo”

Transpoziția unei structuri de tip LSD într-o schelă „indolonaftiridină”. A fost creat un traseu sintetic în 12 etape (procentaj final de ~11% rendament). Obținerea (±)-JRT și separarea enantiomerilor (+) și (–).

Farmacologie

Selectivitate ridicată pentru receptorii serotoninergici 5-HT2A, 5-HT2B și 5-HT2C, cu potență considerabilă pe 5-HT2C. Față de LSD, nu mai prezintă afinitate pentru receptorii dopaminergici, adrenergici sau histaminergici. E un agonist parțial pe 5-HT2A, dar, crucial, nu generează aceleași efecte „halucinogene” precum LSD.

Efectele asupra celulelor corticale (in vitro)

(+)-JRT produce creșterea lungimii și a complexității dendritice (dendritogeneză) și crește densitatea spinelor dendritice („spinogeneză”), la nivel similar sau superior față de LSD. Aceste efecte pot fi abolite de antagonismul receptorilor 5-HT2 (ex. ketanserină), sugerând o dependență de receptorii 5-HT2 pentru efectul neuroplastic.

Eficacitate in vivo

• Expunerea unică la +JRT la șoareci:

• +46% creștere a densității spinelor dendritice și +18% creștere a densității sinapselor în cortexul prefrontal, evidențiat prin microscopie electronică 3D.
• Rezolvă atrofia dendritică indusă de stres cronic (injectare cu corticosteron) după doar o doză.

• Comportamental, (+)-JRT nu produce reacții halucinogene (testul „răspuns la zvâcnirea capului” – HTR – negativ; nu produce deficit de inhibiție a startului). Mai mult, poate antagoniza efectul LSD în HTR.
• Susține capacitatea antidepresivă (în testul înotului forțat – FST) la doze mult mai mici vs ketamină. Are efect antidrog (reduce hiperlocomoția amfetaminică la femele).
• Previne anhedonia în teste relevante la șoareci (test de preferință pentru sucroză) și la șobolani (test de recompensă probabilistică – PRT).
• Are efect procognitiv, refăcând flexibilitatea comportamentală în teste de „învățarea inversă”.

Mecanism și implicații

(+)-JRT pare să evite semnăturile de semnalizare 5-HT2A tipice halucinațiilor, păstrând însă efectele de stimulare a plasticității și de modulație antidepresivă, fără implicarea receptorilor dopaminergici. În contextul schizofreniei, LSD și alți psihedelici sunt un risc major, dar (+)-JRT poate fi administrat pacienților cu simptomatologie psihotică, datorită lipsei potențialului halucinogen. Se deschid perspective de tratament al simptomelor negative și deficitelor cognitive în schizofrenie și tulburări asociate, fără riscul psihozelor exacerbate.

Concluzii

Prin rearanjarea minimală a structurii LSD (mutând doi atomi pe nucleul ergolinic), s-a creat (+)-JRT, o moleculă psihoplastogenă – puternic promotor de plasticitate sinaptică – care nu declanșează halucinații în testele preclinice.

Mesaj principal: (+)-JRT demonstrează că e posibil să derivăm dintr-o substanță psihedelică o moleculă cu mare potențial terapeutic (antidepresiv, procognitiv, anti-stres) fără a avea efectele psihedelice nocive. În plus, acest tip de analog „nonhalucinogen” poate fi aplicat larg în practică, inclusiv la pacienți cu schizofrenie sau psihoze, pentru care tradiționalele psihedelice erau contraindicate. Aceste concluzii deschid calea către noi abordări în tratamentul schizofreniei, bipolarității și altor tulburări mentale caracterizate de deficite structurale și functionale la nivelul cortexului.