Efectul litiului asupra ritmului circadian dezvăluie cine va beneficia în urma tratamentului

Un grup de cercetători din cadrul Oxford Lithium Trial (Oxlith) a investigat modul în care administrarea de litiu influențează nivelul de activitate și flexibilitatea ritmului circadian la pacienții cu tulburare bipolară, într-un studiu cu design randomizat, dublu-orb și controlat placebo. Rezultatele oferă o perspectivă valoroasă asupra mecanismului prin care litiul poate normaliza sau ameliora ritmul de odihnă și activitate la acești pacienți.
Tulburarea bipolară este o afecțiune mentală cronică, definită prin episoade marcate de schimbări bruște ale dispoziției și ale nivelului de activitate. În manualele de diagnostic recente (DSM-5), creșterea activității este recunoscută drept simptom central în manie sau hipomanie, iar cercetările sugerează că modificările de energie pot prezice mai bine recurența episoadelor decât modificările de dispoziție.

Mai mult, numeroase studii au documentat disfuncții ale ritmului circadian la persoanele cu tulburare bipolară: un tipar mai instabil de activitate-odihnă pe parcursul a 24 de ore, cu accentuată tendință spre un cronotip de seară și un risc crescut pentru tulburări ale ritmului somn-veghe. Litiul, considerat standardul de aur în tratamentul tulburării bipolare, a fost analizat pentru potențialul său efect asupra reglării ceasului biologic, însă dovezile la nivel de pacienți au rămas limitate până în prezent. Studiile pe modele celulare și animale au sugerat că litiul poate modula expresia genelor circadiene, însă este necesară o abordare experimentală pentru a confirma validitatea acestor ipoteze la oameni.

Despre studiu

Metodologie și participanți

Studiul Oxford Lithium Trial (Oxlith) a fost conceput pentru a examina efectele precoce ale litiului asupra ritmului circadian de activitate la pacienții cu tulburare bipolară și instabilitate a dispoziției, fără a se afla într-un episod acut. Designul cercetării a fost:

• Tip de studiu: randomizat, dublu-orb, controlat placebo, pe o durată de 6 săptămâni.
• Populație-țintă: adulți cu diagnostic confirmat de tulburare bipolară (tip I, II sau NOS) și nivel crescut de instabilitate afectivă, dar fără indicație clară de litiu sau altă medicație în momentul recrutării.
• Criterii de includere: vârsta >18 ani, diagnostic de tulburare bipolară, fără tratament psihotrop la momentul intrării în studiu, fără contraindicații pentru litiu și cu analize clinice acceptabile (funcție renală, cardiacă, tiroidiană și paratiroidiană).
• Criterii de excludere: necesitatea tratamentului de urgență pentru un episod acut, consum semnificativ de substanțe, risc suicidar imediat, participare la alte studii farmacologice în ultimele 12 săptămâni.

Din totalul de 41 de pacienți evaluați, 35 au fost randomizați: 19 au primit litiu și 16 au primit placebo. Proporția de finalizare a fost de 95% în lotul cu litiu și de 88% în cel placebo, fără ca vreun participant să dezvolte episoade acute care să necesite excluderea.

Intervenție și monitorizare

• Dozare și titrare: Litiul (comprimate Priadel 200 mg cu eliberare prelungită) s-a administrat inițial la 400 mg/zi (doză unică nocturnă). Obiectivul a fost menținerea litemiei în intervalul 0,4-1,0 mmol/L, cu țintă de 0,7 mmol/L. Ajustările (creștere sau reducere cu 200-400 mg/zi) s-au realizat pe baza valorilor litemiei și a efectelor adverse, după o schemă standardizată. În grupul placebo, s-a folosit un protocol fals de raportare a concentrației „litiului” (nivel de litiu simulat) pentru a menține orbirea cercetării.
• Actigrafie: Fiecare participant a purtat dispozitive GENEActiv (încheietura mâinii nedominante), care au înregistrat activitatea pe 3 axe (25 Hz) și au permis calcularea unor parametri precum M10 (cea mai activă perioadă de 10 ore/zi) și L5 (cea mai puțin activă perioadă de 5 ore/noapte). Datele au fost colectate din faza de run-in (circa 2 săptămâni) până la finalul celor 6 săptămâni.
• Monitorizare a dispoziției: Participanții au completat zilnic Positive and Negative Affect Schedule (PANAS, 10 itemi) pentru a evalua afectul pozitiv (PA) și afectul negativ (NA).  
• Vizite de evaluare: Zilele 4, 8, 21-28 și 35-42 de după randomizare. La finalul celor 6 săptămâni, medicul și pacientul au fost deblindați și s-a discutat viitorul regim terapeutic.

Analiza datelor

• Parametrii circadieni: M10 (nivelul mediu de activitate pe intervalul cel mai activ de 10 h) și L5 (pe intervalul de 5 h cel mai puțin activ) au fost derivați folosind un algoritm neparametric (R package GGIR), evitând presupunerea unui ritm perfect sinusoidal.  
• Debutul M10 și L5 - exprimat în „ore de la miezul nopții” - a permis estimarea momentului zilei în care activitatea este maximă/minimă.
• Variabilitatea activității s-a separat în două componente printr-un model Bayesian:

• Volatilitate: schimbări persistente, adică fluctuații care tind să se mențină.
• Zgomot: fluctuații tranzitorii, fără menținerea unei noi stări.

• S-au inclus și alte indicatori ai ritmului circadian, precum IS (Stabilitate zilnică) și IV (Variabilitatea intrazilnică).

Rezultate

Profilul participanților

• Vârstă medie: 28,37 ani (SD 9,86) în grupul litiu și 34,69 ani (SD 13,86) în grupul placebo.  
• Majoritatea (77%) aveau diagnostic de tulburare bipolară tip II.  
• Media BMI: 25,41 (SD 6,28) cu litiu și 26,49 (SD 4,95) la placebo.  
• Nu au existat diferențe semnificative în scorurile inițiale de afect pozitiv/negativ ori scorurile de severitate (ASRM, QIDS).

Efectul asupra nivelului de activitate (M10)

1. Scăderea activității diurne: la o analiză comparativă față de momentul de bază, grupul litiu a prezentat un declin semnificativ al M10 în toate cele 4 săptămâni post-randomizare:

• Săptămâna 1: reducere cu 18,8% (p = 0,033) față de placebo
• Săptămâna 2: reducere cu 18,1% (p = 0,043)
• Săptămâna 3: reducere cu 27,2% (p = 0,002)
• Săptămâna 4: reducere cu 30,9% (p = 0,001)

2. Volatilitatea M10: deși M10 a scăzut, volatilitatea (persistența schimbărilor) pentru M10 a crescut în mod semnificativ la grupul litiu față de placebo în fiecare săptămână (toate p < 0,01 în primele 3 săptămâni și p = 0,002 în săptămâna 4).

3. Stabilitate zilnică (IS): la 4 săptămâni, litiul a crescut semnificativ IS comparativ cu momentul de bază, sugerând un ritm zilnic mai stabil de la o zi la alta. În schimb, amplitudinea relativă și intradaily variability (IV) nu s-au modificat semnificativ sub litiu.

Efectul asupra momentului de debut al activității (debut M10)

• Avans de fază: pacienții tratați cu litiu au înregistrat o devansare a debutului M10 (adică ora la care începe perioada de 10 ore cu activitate maximă) cu aproximativ 1,55-1,69 ore (p < 0,02) în săptămânile 3 și 4, comparativ cu grupul placebo.  
• Volatilitatea debutului M10: s-a observat o creștere semnificativă a volatilității (p < 0,001) în săptămânile 3 și 4 la cei care au primit litiu, sugerând o flexibilitate sporită în orarul activității diurne.

Impactul asupra L5 și altor parametri

Litiul nu a influențat semnificativ nivelul L5 (activitate în cele 5 ore de somn/noapte), dar a crescut parțial volatilitatea L5 în săptămânile 2-4. Debutul L5 nu a prezentat diferențe mari, semnalând că efectul se concentrează mai ales pe faza de activitate diurnă.

Interacțiunea cu afectul

S-a controlat influența afectului pozitiv (PA) și a volatilității PA în modelele statistice, iar efectul litiului asupra parametrilor circadieni (scăderea M10, avansarea debutului M10) a rămas semnificativ. Prin urmare, ajustarea pentru dispoziție nu a diminuat relația dintre litiu și modificările ritmului circadian, sugerând că efectele asupra activității apar independent de schimbările afective.

Concluzii

Acest studiu randomizat, dublu-orb și controlat cu placebo evidențiază faptul că litiul are un efect timpuriu și specific asupra ritmului circadian de activitate la pacienții cu tulburare bipolară și instabilitate a dispoziției:

• Reduce activitatea diurnă (M10) încă din prima săptămână de tratament și avansează momentul în care începe perioada cea mai activă, în special după 3-4 săptămâni.
• Crește volatilitatea parametrilor M10 (nivel și debut), interpretată ca flexibilitate benefică, potențial utilă pentru „ieșirea” din tiparele anormale specifice tulburării bipolare.
• Efectele circadiene pot surveni mai devreme decât modificările de dispoziție, sugerând posibilitatea folosirii parametrilor de activitate drept biomarkeri timpurii pentru eficiența tratamentului cu litiu.

Aceste rezultate argumentează faptul că stabilizarea și reglarea ritmului circadian reprezintă o componentă esențială a răspunsului terapeutic la litiu. Deși e nevoie de studii pe durate mai lungi pentru a stabili legătura strânsă dintre normalizarea ritmului și ameliorarea clinică pe termen lung, cercetarea de față oferă un suport solid ideii că litiul favorizează sincronizarea și flexibilitatea ritmului de odihnă-activitate, un aspect crucial în managementul tulburării bipolare.