Fluoxetina în dezvoltarea timpurie: efecte opuse, specifice sexului, asupra comportamentului, expresiei genice și funcției mitocondriale

Un studiu preclinic publicat în Biological Psychiatry investighează consecințele pe termen lung ale tratamentului cu fluoxetină în perioada postnatală și juvenilă asupra comportamentului afectiv, expresiei genice, bioenergeticii mitocondriale și arhitecturii dendritice în cortexul prefrontal medial (mPFC) al șobolanilor. Rezultatele subliniază efecte opuse și specifice sexului, influențate de fereastra temporală a administrării antidepresivului.
Serotonina are un rol esențial în maturarea circuitelor emoționale. Expunerea precoce la inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI), precum fluoxetina, poate perturba dezvoltarea neurocircuitelor limbice și conduce la tulburări afective persistente. Totodată, administrarea de SSRI în copilărie și adolescență este în creștere, iar efectele acestora asupra neurodezvoltării sunt insuficient înțelese.

Despre studiu

Șobolani masculi și femele au primit fluoxetină în două perioade distincte:

• Postnatal (PNFlx): zilele 2–21
• Juvenil (JFlx): zilele 28–48

Evaluările au inclus teste comportamentale (OFT, EPM, FST), analize transcripționale (microarray), bioenergetică mitocondrială (Seahorse), expresia proteică (Western blot) și morfologie dendritică (Golgi-Cox).

Rezultate principale

1. Comportament afectiv

• PNFlx (masculi): creșterea anxietății și comportamentului de tip depresiv.
• JFlx (masculi): efecte anxiolitice și antidepresive persistente.
• Femele: fără modificări comportamentale semnificative.

2. Expresia genică în mPFC

• PNFlx: dereglări ale genelor implicate în sinapsă, mitocondrii și comportament.
• JFlx: activarea genelor legate de transmisia sinaptică, procese metabolice și funcții imune.

3. Bioenergetica mitocondrială

• PNFlx: scăderea producției de ATP și a respirației mitocondriale.
• JFlx: creșterea producției de ATP și a consumului de oxigen mitocondrial.

4. Semnalizarea mTOR

• PNFlx: reducerea fosforilării p70S6K și ULK1.
• JFlx: activarea căii mTOR și a 4EBP1.

5. Arhitectura dendritică

• PNFlx: scăderea complexității dendritice în regiunea infralimbică (IL) a mPFC.
• JFlx: creșterea lungimii și a numărului de arborizații dendritice în aceeași regiune.

Intervenție cu nicotinamidă

Tratamentul cu nicotinamidă la vârsta adultă a inversat scăderea nivelului de ATP și comportamentul de tip depresiv indus de PNFlx, sugerând un rol terapeutic al restabilirii funcției mitocondriale.

Concluzii

Studiul evidențiază faptul că administrarea fluoxetinei în perioada postnatală sau juvenilă produce efecte diametral opuse asupra comportamentului, expresiei genice, funcției mitocondriale și morfologiei neuronale în mPFC. Aceste efecte sunt specifice sexului și dependente de momentul intervenției, accentuând importanța unor studii preclinice și clinice care să investigheze ferestrele critice de vulnerabilitate la antidepresive în dezvoltarea neuropsihiatrică.