Un nou studiu confirmă că medicamentele GLP-1 sunt sigure pentru sănătatea mintală în diabet

AgoniÈ™tii receptorului de peptidei asemănătoare glucagonului-1 (GLP-1) reprezintă o clasă terapeutică frecvent folosită în managementul diabetului zaharat de tip 2, datorită eficienÈ›ei lor în controlul glicemic È™i a beneficiilor cardiovasculare. Cu toate acestea, unele rapoarte recente au semnalat posibile riscuri de idei suicidare È™i auto-vătămare la pacienÈ›ii aflaÈ›i pe terapie cu agoniÈ™ti GLP-1, stârnind îngrijorări la nivelul autorităților de reglementare (ex. EMA, FDA). În absenÈ›a unor concluzii clare din studiile clinice (aceste evenimente fiind rare), prezenta cercetare observaÈ›ională a fost concepută pentru a evalua asocierea dintre agoniÈ™tii GLP-1 È™i riscul de suicid sau auto-vătămare la pacienÈ›ii cu diabet zaharat tip 2, comparativ cu pacienÈ›ii care au utilizat alte antidiabetice orale (inhibitori DPP-4 È™i inhibitori SGLT-2).

Metodologie

Surse de date

S-a folosit baza de date UK Clinical Practice Research Datalink (CPRD) GOLD È™i Aurum, cu legături la Hospital Episode Statistics Admitted Patient Care (HES APC) È™i la Office for National Statistics (ONS) Death Registration. CPRD conÈ›ine date de îngrijire primară reprezentative la nivelul întregii populaÈ›ii din Regatul Unit, iar HES APC conÈ›ine informaÈ›ii despre spitalizările din NHS (National Health Service). Baza ONS oferă date de înregistrare a deceselor.

Populația și concepția studiului

S-au format două cohorte de tip active comparator, utilizator nou (utilizatori noi de medicament, cu un comparator activ):

• GLP-1 RA vs DPP-4 i (2007-2020) - PacienÈ›i diagnosticaÈ›i cu diabet zaharat tip 2, care au iniÈ›iat terapie cu agonist GLP-1 (dulaglutida, exenatid, liraglutida, lixisenatida, semaglutida) vs inhibitor DPP-4 (alogliptina, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina).  
• GLP-1 RA vs SGLT-2 i (2013-2020) - PacienÈ›i diagnosticaÈ›i cu diabet zaharat tip 2, care au iniÈ›iat terapie cu agonist GLP-1 vs inhibitor SGLT-2 (canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, ertugliflozin).

Excluderi: sub 18 ani, fără cel puțin un an de date, contraindicații (insuficiență renală stadiu terminal, etc.), utilizare concomitentă a ambelor clase la momentul inițial.

Expunere și urmărire

• Urmărirea a fost on-treatment: pacienÈ›ii au fost consideraÈ›i expuÈ™i continuu dacă prescripÈ›iile se suprapuneau, cu un interval de toleranță de 90 de zile între prescripÈ›ii succesive.
• Momente de cenzurare:

• apariÈ›ia evenimentului de interes (idei suicidare, auto-vătămare, suicid),  
• schimbarea la alt tratament,  
• întreruperea tratamentului (lipsă prescripÈ›ie la sfârÈ™itul perioadei de 90 de zile),  
• deces,  
• sfârÈ™itul perioadei de studiu (29.03.2021) sau ieÈ™irea din baza de date.

Definirea rezultatelor

• Rezultat primar: „Suicidar” – compozit de idei suicidare, spitalizare pentru auto-vătămare, suicid finalizat.  

• Idei suicidare identificate în CPRD,  
• Auto-vătămare severă (spitalizare în HES APC) cu cod ICD-10 X60-84, Y87.0,  
• Suicid confirmat în baza ONS.

• Rezultate secundare: fiecare componentă a compozitului analizată separat (idei suicidare, auto-vătămare, suicid).

Confundatori și analiză statistică

S-a folosit o listă cuprinzătoare de covariate: vârstă, sex, index de privare, obezitate (IMC), severitate diabet (HbA1c, durată, complicaÈ›ii micro-/macrovasculare), istoric psihiatric (depresie, anxietate, tentative anterioare), comorbidități (insomnie, epilepsie etc.), medicaÈ›ii asociate. Analiza principală a aplicat scorul de înclinaÈ›ie ponderare stratificare fină:  

• Crearea unui model de regresie logistică pentru probabilitatea de a primi GLP-1 RA vs comparator, condiÈ›ionat de covariate.  
• Crearea a 50 de straturi de scor de propensitate È™i reponderarea pacienÈ›ilor, astfel încât să se obÈ›ină un echilibru cât mai bun între grupuri.  
• Estimarea raportul de pericol (HR) cu modele de tip Cox stratificate, pentru a obÈ›ine efectul tratamentului (efectul mediu al tratamentului în rândul celor trataÈ›i).

Rezultate

GLP-1 RA vs DPP-4 i

• PopulaÈ›ie: 36 082 utilizatori noi de GLP-1 RA È™i 234 028 utilizatori noi de DPP-4 i. Durata mediană de follow-up: 1,3 ani (GLP-1 RA) vs 1,7 ani (DPP-4 i).  
• Înainte de ajustare, utilizatorii de GLP-1 RA erau mai tineri, mai obezi È™i aveau un istoric psihiatric mai frecvent. După reponderare, caracteristicile s-au echilibrat (SMD <0,1).  
• Suicidar (compozit):

• Incidență brută: 3,9/1000 pers-ani (GLP-1 RA) vs 1,8/1000 pers-ani (DPP-4 i).  
• După ajustare/ponderare, HR=1,02 (95% CI 0,85-1,23), fără diferenÈ›e semnificative.  

• Analize secundare:

• Idei suicidare: HR=1,00 (0,79-1,26)  
• Auto-vătămare: HR=0,94 (0,70-1,25)  
• Suicid: HR=0,77 (0,19-3,03), cu interval larg.

GLP-1 RA vs SGLT-2 i

• PopulaÈ›ie: 32 336 (GLP-1 RA) vs 96 212 (SGLT-2 i), cu durată mediană de 1,2 ani (ambele grupuri).  
• După reponderare, toate covariatele au fost bine echilibrate.  
• Suicidar (compozit):

• Incidență brută: 4,3/1000 pers-ani (GLP-1 RA) vs 2,7/1000 pers-ani (SGLT-2 i).  
• După ajustare, HR=0,91 (95% CI 0,73-1,12).  

• Analize secundare:

• Auto-vătămare: HR=1,03 (0,70-1,51)  
• Idei suicidare: HR=0,84 (0,65-1,08)  
• Suicid: HR=0,14 (0,02-1,31), cu interval de încredere foarte larg.

Analize suplimentare și sensibilitate

• Subgrupuri: nu s-au găsit diferenÈ›e semnificative în funcÈ›ie de vârstă, sex, istoric de depresie, istoric de tentative suicidare.  
• Sensibilitate:

• Variarea intervalului permis între reÈ›ete (60 vs 120 zile),  
• Modele cu inversă a probabilității de cenzurare,  
• Abordare de tip intention-to-treat (1 an),  
• Extinderea definiÈ›iei rezultatului pentru a include auto-vătămarea înregistrată È™i în CPRD,  
• Rezultatele au rămas robuste È™i nu au evidenÈ›iat un risc crescut.  

• Analiza de tip matrice a arătat că doar un factor de confuzie foarte puternic È™i puternic dezechilibrat între grupuri ar fi putut explica eventual o asociere substanÈ›ială.

Concluzii

Acest studiu observaÈ›ional amplu, cu design active comparator, new user, sugerează că agoniÈ™tii receptorilor GLP-1 nu cresc riscul de ideaÈ›ie suicidară, auto-vătămare sau suicid, comparativ nici cu inhibitorii DPP-4, nici cu inhibitorii SGLT-2, la pacienÈ›ii cu diabet zaharat de tip 2. Estimările ajustate au arătat niciun exces de risc al evenimentelor psihiatrice la cei trataÈ›i cu GLP-1 RA, chiar È™i în rândul pacienÈ›ilor cu istoric de tulburări psihice. Rezultatele, coroborate cu multiple analize de sensibilitate, oferă reconfirmare a profilului de siguranță psihiatrică al GLP-1 RA în contextul diabetului tip 2.

Conform acestor rezultate, pacienÈ›ii cu diabet tip 2 trataÈ›i cu GLP-1 RA nu prezintă un risc mai mare de suicidality față de cei trataÈ›i cu DPP-4 i sau SGLT-2 i. Aceste concluzii pot aduce liniÈ™te medicilor È™i pacienÈ›ilor privind siguranÈ›a psihiatrică a acestor medicamente, deÈ™i este recomandată în continuare monitorizarea atentă a evenimentelor rare È™i a posibilelor interacÈ›iuni psiho-socio-biologice la aceÈ™ti pacienÈ›i.